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Inteligência artificial cria novo antibiótico

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24 de fevereiro de 2020

Inteligência artificial cria novo antibiótico

Usando um algoritmo de aprendizado de máquina, pesquisadores do Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT) identificaram um novo e poderoso composto antibiótico. Em testes de laboratório, a droga matou muitas das bactérias causadoras de doenças mais problemáticas do mundo – incluindo algumas cepas resistentes a todos os antibióticos conhecidos. Ele também eliminou infecções em dois modelos diferentes de mouse.

O modelo de computador, que pode vasculhar 100 milhões de compostos químicos em questão de dias, foi projetado para detectar potenciais antibióticos que matam bactérias usando mecanismos diferentes dos dos medicamentos existentes.

“Queríamos desenvolver uma plataforma que nos permitisse aproveitar o poder da inteligência artificial para inaugurar uma nova era da descoberta de antibióticos”, explica James Collins, professor do Instituto de Engenharia Médica e Ciência (IMES) do MIT e Departamento de Engenharia Biológica. “Nossa abordagem revelou essa molécula incrível, que é sem dúvida um dos antibióticos mais poderosos que foram descobertos”.

“O modelo de aprendizado de máquina pode explorar, in silico, grandes espaços químicos que podem ser proibitivamente caros para abordagens experimentais tradicionais”, explica Regina Barzilay, professora de engenharia elétrica e ciência da computação no Laboratório de Ciência da Computação e Inteligência Artificial (CSAIL) do MIT.

Barzilay e Collins são autores seniores do estudo, publicado na revista Célula.

A halicina (linha superior) impediu o desenvolvimento de resistência a antibióticos em E. coli, enquanto a ciprofloxacina (linha inferior) não. Crédito: Collins Lab at MIT

Nas últimas décadas, muito poucos novos antibióticos foram desenvolvidos por pesquisadores – e a maioria desses antibióticos recém-aprovados são variantes ligeiramente diferentes dos medicamentos existentes. Os métodos atuais para a triagem de novos antibióticos geralmente são proibitivamente onerosos, requerem um investimento de tempo significativo e geralmente são limitados a um espectro restrito de diversidade química.

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“Estamos enfrentando uma crise crescente em torno da resistência a antibióticos, e essa situação está sendo gerada por um número crescente de patógenos que se tornam resistentes aos antibióticos existentes e um canal anêmico nas indústrias de biotecnologia e farmacêutica para novos antibióticos”, diz Collins.

A idéia de usar modelos preditivos de computador para triagem “in silico” não é nova – mas até agora, esses modelos não eram suficientemente precisos para transformar a descoberta de medicamentos. Anteriormente, as moléculas eram representadas como vetores refletindo a presença ou ausência de certos grupos químicos. No entanto, as redes neurais hoje em dia podem aprender essas representações automaticamente, mapeando moléculas em vetores contínuos que são subsequentemente usados ​​para prever suas propriedades.

Nesse caso, os pesquisadores do MIT projetaram seu modelo para procurar características químicas que tornam as moléculas eficazes para matar E. coli. Para fazer isso, eles treinaram o modelo em 2.500 moléculas, incluindo cerca de 1.700 medicamentos aprovados pela FDA e 800 produtos naturais com estruturas diversas e uma ampla gama de bioatividades.

Depois que o modelo foi treinado, os pesquisadores o testaram no Drug Repurposing Hub do Broad Institute, uma biblioteca de 6.000 compostos. A IA então reduziu os candidatos a uma molécula que se previa ter forte atividade antibacteriana e apresentava uma estrutura química diferente de qualquer antibiótico existente. Usando um modelo separado de aprendizado de máquina, os pesquisadores também mostraram que essa molécula provavelmente teria baixa toxicidade para as células humanas.

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Essa molécula foi nomeada “halicina” pelos pesquisadores do MIT, após o sistema de inteligência artificial fictício de 2001: Uma Odisséia no Espaço. Eles o testaram contra dezenas de cepas bacterianas isoladas de pacientes e cultivadas em laboratório, e descobriram que era capaz de matar muitos que atualmente são resistentes ao tratamento – incluindo Clostridium difficile, Acinetobacter baumannii e Mycobacterium tuberculosis. A droga funcionou contra todas as espécies testadas, com exceção de Pseudomonas aeruginosa – um patógeno pulmonar difícil de tratar.

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Para testar a eficácia da halicina em animais vivos, os pesquisadores a usaram para tratar ratos infectados com A. baumannii, uma bactéria que infectou muitos soldados dos EUA estacionados no Iraque e no Afeganistão. A cepa que eles usaram é resistente a todos os antibióticos conhecidos, mas a aplicação de uma pomada contendo halicina eliminou completamente as infecções em 24 horas.

Estudos preliminares sugerem que a halicina mata bactérias, interrompendo sua capacidade de manter um gradiente eletroquímico nas membranas celulares. Esse gradiente é necessário, entre outras funções, para produzir ATP (moléculas que as células usam para armazenar energia); portanto, se o gradiente se decompõe, as células morrem. Esse tipo de mecanismo de morte pode ser difícil para as bactérias desenvolverem resistência, dizem os pesquisadores.

“Quando você está lidando com uma molécula que provavelmente se associa a componentes da membrana, uma célula não pode necessariamente adquirir uma única mutação ou duas mutações para alterar a química da membrana externa. Mutações como essa tendem a ser muito mais complexas para adquirir evolutivamente “, diz o co-autor do artigo Jonathan Stokes, pós-doutorado no MIT e no Broad Institute of MIT and Harvard.

Neste estudo, os pesquisadores descobriram que E. coli não desenvolveu resistência à halicina durante um período de tratamento de 30 dias. Em contraste, as bactérias começaram a desenvolver resistência ao antibiótico ciprofloxacino existente em um a três dias e, após 30 dias, as bactérias eram 200 vezes mais resistentes à ciprofloxacina do que eram no início do experimento.

Os pesquisadores agora planejam prosseguir estudos adicionais sobre a halicina, trabalhando com uma empresa farmacêutica ou organização sem fins lucrativos, na esperança de desenvolvê-la para uso em seres humanos.

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Depois de identificar a halicina, os pesquisadores também usaram seu modelo para rastrear mais de 100 milhões de moléculas selecionadas no banco de dados ZINC15, uma coleção on-line de cerca de 1,5 bilhão de compostos químicos. Essa triagem, que levou apenas três dias, identificou 23 candidatos estruturalmente diferentes dos antibióticos existentes e que previam não ser tóxicos para as células humanas.

Em testes de laboratório contra cinco espécies de bactérias, os pesquisadores descobriram que oito das moléculas mostraram atividade antibacteriana, e duas eram particularmente poderosas. Os pesquisadores agora planejam testar essas moléculas ainda mais e examinar mais o enorme banco de dados do ZINC15.

Os pesquisadores também planejam usar seu modelo para projetar novos antibióticos e otimizar as moléculas existentes. Por exemplo, eles poderiam treinar o modelo para adicionar recursos que tornariam um antibiótico específico como alvo apenas determinadas bactérias, impedindo-o de matar bactérias benéficas no trato digestivo de um paciente.

“Este trabalho inovador significa uma mudança de paradigma na descoberta de antibióticos e, de fato, na descoberta de medicamentos em geral”, disse Roy Kishony, professor de biologia e ciência da computação no Technion (Instituto de Tecnologia de Israel), que não participou do estudo. “Além das telas de sílica, essa abordagem permitirá o uso de aprendizado profundo em todos os estágios do desenvolvimento de antibióticos – desde a descoberta até a eficácia e toxicidade aprimoradas através de modificações de medicamentos e química medicinal”.

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