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A droga inibidora do PARP amplia seu poder de matar o câncer

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Apesar dos resultados clínicos promissores para vários inibidores da PARP-1, um mistério envolveu essa classe de medicamentos. Todos esses compostos se ligam firmemente ao local ativo da enzima PARP-1 e, portanto, todos devem inibir a enzima de maneira muito eficaz - mas apenas alguns desses compostos mostram potência na morte de células tumorais, enquanto outros não.

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Nos últimos anos, os cientistas descobriram evidências crescentes de que os inibidores da PARP matam células cancerígenas não apenas inibindo a atividade da PARP-1, mas também de alguma forma aprisionando enzimas PARP-1 nas quebras de DNA que estão tentando corrigir.

Manter as enzimas PARP-1 presas ao DNA de uma célula efetivamente mata a célula quando ela tenta se dividir - e as células cancerígenas se dividem com relativa frequência. A ideia de que os inibidores da PARP variam em sua capacidade de "aprisionar" as enzimas PARP-1 no DNA surgiu como uma possível explicação para os efeitos variáveis ​​de matar o câncer desses compostos.

No novo estudo, Black e sua equipe usaram técnicas sofisticadas e sensíveis para mostrar que os inibidores de PARP se ligam à enzima PARP-1 de maneira a enfraquecer ou fortalecer a ligação da enzima às quebras de DNA. Essas técnicas, que incluem determinação estrutural em nível atômico e sondagem da dinâmica dos prótons amida da espinha dorsal da PARP-1, vão além do que pesquisas anteriores fizeram para entender como os inibidores da PARP realmente funcionam.

O veliparib, um inibidor da PARP-1 que intrigou os cientistas farmacêuticos com seu fracasso em recentes ensaios clínicos contra câncer de mama e pulmão, acaba enfraquecendo a aderência da PARP-1 ao DNA, o que, em princípio, facilita a célula tumoral tratada com veliparibe. sobreviver.

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A equipe mostrou, no entanto, que eles poderiam modificar quimicamente o veliparibe para aumentar bastante sua capacidade de interceptar a PARP-1 no DNA. Isso, por sua vez, aumentou bastante seus efeitos de matar células cancerígenas em experimentos com diferentes tipos de células cancerígenas.

"Ficou claro que o aumento da potência do novo composto em relação ao veliparibe não modificado é devido à sua capacidade aumentada de manter a PARP-1 ligada a quebras de DNA", diz Black.

O trabalho esclarece bastante a complexa interação entre os inibidores da PARP-1 e a enzima PARP-1, e mostra como as variações nessa interação correspondem a diferentes efeitos de morte celular.

Em princípio, observa Black, os pesquisadores agora podem usar esse entendimento aprimorado não apenas para projetar inibidores anticancerígenos mais potentes da PARP-1, mas também para projetar inibidores da PARP-1 que não matam células prendendo a PARP-1 no DNA.

Este último pode ser útil no tratamento de inflamação, doença cardíaca, acidente vascular cerebral e outras condições que demonstraram envolver atividade excessiva da PARP-1, incluindo potencialmente o COVID-19.

O apoio ao trabalho veio do Instituto Canadense de Pesquisa em Saúde, dos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA, do Basser Center for BRCA Award, do Departamento de Ciências Farmacêuticas e do programa de doações de sementes da St. John's University, da organização Cancer Cancer Now, e Cancer Research UK.

Fonte: Penn


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